| CARA B. EBBELING | 1 2 |
| HENRY A. FELDMAN | 2 3 |
| GLORIA L. KLEIN | 1 |
| JULIA M.W. WONG | 1 2 |
| LISA BIELAK | 1 |
| SARAH K. STELTZ | 1 |
| PATRICIA K. LUOTO | 4 |
| ROBERT R. WOLFE | 5 |
| WILLIAM W. WONG | 6 |
| DAVID S. LUDWIG | 1 2 |
1 New Balance Foundation Obesity Prevention Center, Division of Endocrinology, Boston Children’s Hospital, Boston, MA USA
2 Harvard Medical School, Boston, MA, USA
3 Institutional Centers for Clinical and Translational Research, Boston Children’s Hospital, Boston, MA, USA
4 Department of Food and Nutrition, Framingham State University, Framingham, MA, USA
5 University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR, USA
6 USDA/ARS Children’s Nutrition Research Center, Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA
INTRODUZIONE
Prove da studi sugli animali e sull’uomo mostrano che i fattori biologici influenzano fortemente il peso corporeo.
Con la perdita di peso, aumenta la fame e diminuisce il dispendio energetico, si tratta di adattamenti fisiologici specifici, che difendono l’organismo dei soggetti predisposti, dal dimagrimento e impediscono di mantenere il calo ponderale nel lungo periodo.
I fattori genetici che influenzano il peso corporeo, spiegano la varianza dell’indice di massa corporea (BMI) in alcune persone. Tuttavia, i fattori genetici non possono spiegare perché mediamente rispetto a 40 anni fa, le persone sembrano “difendere” un peso corporeo molto più alto.
Secondo il modello di obesità che vede coinvolti i carboidrati e l’insulina, quali protagonisti dell’aumentata incidenza di obesità e diabete di tipo 2, l’artefice principale di questi cambiamenti sarebbe l’aumentato rapporto tra insulina e glucagone causato dal cronico consumo di pasti con un elevato indice glicemico
Sarebbe questo il più importante responsabile dei cambiamenti metabolici che spostano i substrati energetici verso lo stoccaggio nel grasso corporeo, causando un continuo desiderio di carboidrati,
un sempre minore dispendio energetico, e la conseguente predisposizione all’aumento di peso. Il modello carboidrati-insulina, offre una spiegazione fisiologica al fenomeno epidemiologico che vede i tassi di obesità aumentati in maniera esponenziale a partire dagli anni ’70, prima negli Stati Uniti poi in tutti i paesi occidentali, e ora anche nei paesi che una volta erano indicati come «terso mondo». In tutti i casi si è dimostrata essenzialmente una progressiva sostituzione dei grassi alimentari con cibi ad alto carico glicemico, compresi i cereali raffinati e gli zuccheri aggiunti.
Questo modello tuttavia è stato messo più volte in discussione, principalmente a causa della mancanza di prove derivanti da studi di alimentazione controllata.
Una recente meta-analisi non ha riportato alcuna differenza significativa nel dispendio energetico tra diete a basso contenuto di carboidrati e diete a basso contenuto di grassi.
Hall KD, Guo J. Obesity energetics: body weight regulation and the effects of diet composition. Gastroenterology2017;152:1718-27.e3. doi:10.1053/j.gastro.2017.01.052
Gli studi inclusi in tale analisi, tuttavia, erano brevi (per lo più inferiori alle 2 settimane), mentre il processo di adattamento a una dieta povera di carboidrati e ad alto contenuto di grassi sembra richiedere almeno due o tre settimane.
Per questo motivo, nel breve periodo gli effetti transitori dei rapporti tra carboidrati – proteine – grassi, non possono essere valutati. Nel nostro studio abbiamo confrontato per 20 settimane gli effetti delle diete caratterizzate da precisi rapporti tra carboidrati e grassi, sul dispendio energetico e sul mantenimento della perdita di peso
ΜΕΤODI
Il protocollo di studio è stato precedentemente pubblicato.
Abbiamo raccolto i nostri dati nel campus della Framingham State University, Massachusetts, tra l’agosto del 2014 e il maggio del 2017. Per l’implementazione di protocolli di alimentazione controllata attuata da partecipanti non ricoverati, abbiamo stabilito una partnership con Sodexo, l’appaltatore di servizi alimentari alla Framingham State University.
Per l’ultimo anno dello studio, è stato creato un sito di alimentazione presso la scuola tecnica regionale della valle di Assabet (Marlborough, MA). Lo studio era noto come Framingham State Food Study, o (FS) 2.
STRUTTURA DELLO STUDIO
Abbiamo condotto uno studio controllato e randomizzato diviso in due fasi, una di rodaggio (run-in phase) e una di test (Figura 1). Durante la fase di rodaggio, l’assunzione alimentare è stata limitata per promuovere una perdita di peso del 12% (con un range compreso entro il +/- 2%) in 9-10 settimane.
Abbiamo assegnato a caso i partecipanti che hanno raggiunto la perdita di peso target a tre tipi di diete per un periodo di 20 settimane. Una dieta era strutturata con una percentuale di carboidrati alta, e le altre due con percentuale moderata o bassa. Durante queste 20 settimane, la quota delle calorie assunte dai partecipanti è stata modulata periodicamente per mantenere la perdita di peso entro 2 kg dal livello raggiunto prima della randomizzazione, senza modificare i rapporti tra carboidrati, grassi e proteine.
Ai partecipanti è stato chiesto di pesarsi quotidianamente usando bilance Wi-Fi calibrate (Withings, Cambridge, MA) durante entrambe le fasi.
I risultati dello studio sono stati valutati in diversi punti temporali:
I) perdita di peso,
II) inizio dello studio (settimane: da 0 a 2, prima della randomizzazione),
III) punto medio della fase di test (settimane: da 8 a 10)
IV) fine della fase di test (settimane: da18 a 20) , come riassunto in Figura 1 e Tabella 1.
PARTECIPANTI
Gli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni, con un BMI uguale o superiore a 25 e peso corporeo inferiore a 160 kg, sono stati esaminati per le valutazioni prima della di perdita di peso. Per ciascuna delle tre coorti, il reclutamento è avvenuto durante il semestre primaverile prima del rispettivo anno accademico (da maggio ad agosto) della partecipazione allo studio.
I partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto al momento dell’iscrizione. Lo stipendio per la partecipazione era $ 3.280 nel corso dello studio, e i pasti sono stati valutati $ 3.220, per un compenso totale di $ 6.500.
INTERVENTI DIETETICI
Durante la fase di rodaggio, la composizione in macronutrienti della dieta era costituita per il 45% da carboidrati, per il 30% da grassi e per il 25% da proteine. La composizione in macronutrienti target della dieta di induzione riflette le proporzioni considerate accettabili dall’Istituto di Medicina,
Abbiamo determinato il fabbisogno energetico individuale sulla base del metabolismo a riposo, stimato mediante il calcolo dell’equazione di regressione
e moltiplicando il risultato per un fattore di attività fisica di 1,5 (che corrisponde ad uno stile di vita con una attività fisica leggera) .
L’assunzione di energia è stata limitata al 60% dei bisogni stimati. Il team di ricerca ha monitorato il peso corporeo dei partecipanti e ha adeguato la quantità di cibo quando necessario per raggiungere la perdita di peso target.
Alla fine della fase di induzione, o di rodaggio, abbiamo regolato l’assunzione di energia per stabilizzare il peso corporeo di ogni partecipante:
- La quota energetica assunta durante la perdita di peso:
(kcal / day) + (tasso di perdita di peso (kg / day) × 7700 kcal / kg) (1 kcal = 4,18 kJ = 0,00418 MJ).
Durante la fase di test, le diete con carboidrati alti, moderati e bassi variavano rispettivamente con queste proporzioni tra carboidrati – proteine – grassi.
- I CARBOIDRATI nelle tre diete erano rispettivamente:
Ia 60% IIa 40% IIIa 20%
- I GRASSI nelle tre diete erano rispettivamente:
Ia 20% IIa 40% IIIa 60%
- Le PROTEINE nelle tre diete erano sempre nella percentuale del 20% (tabella 1).
La percentuale di proteine è rimasta costante, in ragione sia del loro più alto effetto termico,
sia per avere un test che analizzasse specificatamente il modello insulina-carboidrati. Le quantità relative di zuccheri aggiunti (15% dei carboidrati totali), grassi saturi (35% del grasso totale) e sodio (3000 mg / 2000 kcal) sono state mantenute costanti nelle tre diete.
In base alla regressione del peso corporeo (calcolato in grammi), nel periodo (calcolato in giorni), era necessario un dimagrimento di 15 gr. o più ogni giorno per 14 giorni. L’assunzione di energia è stata modulata per raggiungere una diminuzione costante, fino all’inizio della prova, di almeno 2 kg rispetto al peso iniziale.
RISULTATI DELLO STUDIO
I risultati includono il dispendio energetico, le misure di attività fisica e gli ormoni metabolici.
Per testare la modifica del rapporto insulina-carboidrati abbiamo valutato la secrezione di insulina (analisi dell’insulinemia dopo 30 minuti dall’assunzione del carico di glucosio orale) dopo la perdita di peso.
Il dispendio energetico totale (outcome primario) è stato valutato utilizzando il metodo dell’acqua doppiamente marcata L’acqua doppiamente marcata è acqua dove gli atomi di idrogeno e di ossigeno sono stati entrambi parzialmente sostituiti con isotopi al
fine di utilizzarla come tracciante. L’acqua doppiamente marcata è disponibile in commercio. Per motivi di praticità e sicurezza si usano normalmente gli isotopi non radioattivi del deuterio (D) e dell’ossigeno-18 (18O). L’acqua doppiamente marcata si trova in commercio e si utilizza per via orale per valutare il metabolismo nel lungo periodo
I partecipanti hanno fornito due campioni di urina pre-dose in giorni separati e sette campioni di urina post-dose (di acqua doppiamente marcata) a intervalli regolari per un periodo di valutazione di 14 giorni. Gli isotopi dei campioni di urina sono stati misurati utilizzando la spettrometria di massa e ripetendo due volte l’analisi.
L’EQUAZIONE DI RAVUSSIN
L’equazione di Ravussin è stata utilizzata per calcolare il dispendio energetico totale sulla base della produzione di biossido di carbonio (rCO2); valuta il Metabolismo Basale calcolato come il 70% dell’intera quota del dispendio energetico in adulti sedentari ed è espressa come quantità di energia per unità di tempo: kcal/min, kcal/die.
Si è voluto esprimere il dispendio energetico totale in kcal per kg di peso corporeo.
Questo approccio tiene conto di piccoli cambiamenti nel peso corporeo che potrebbero verificarsi durante la fase di test, all’interno della nostra definizione di mantenimento della perdita di peso (almeno 2 kg in meno rispetto al peso registrato all’inizio della prova), e quindi migliorare la precisione.
Alcuni ricercatori scoraggiano l’aggiustamento mediante il semplice calcolo del dispendio energetico totale a causa delle differenze individuali tra il dispendio energetico totale, il peso corporeo, la composizione corporea e la massa metabolicamente attiva della persona in esame.
Tuttavia, questo problema, inerente al confronto trasversale tra persone , non è applicabile al nostro studio, data la sua lunga durata, specialmente durante il mantenimento della perdita di peso. Abbiamo anche esaminato il dispendio energetico totale assoluto espresso come kcal/giorno, con e senza peso corporeo incluso come covarianza, e abbiamo ottenuto risultati simili.
ANALISI STATISTICA
I calcoli della dimensione del campione sono basati sui dati di uno studio preliminare.
Prima che i soggetti fossero assegnati agli specifici gruppi, è stato calcolato il dispendio energetico totale, derivato dal decadimento urinario degli isotopi stabili dell’ossigeno e dell’idrogeno sino alla loro totale scomparsa nelle urine delle persone che avevano assunto per via orale l’acqua doppiamente marcata.
Abbiamo usato il tecnica jackknife (Il metodo jackknife è una procedura di ricapitolamento utilizzata in statistica per stimare l’errore standard di una grandezza) per attenuare le stime dei parametri e scartare dati devianti e valori non plausibili.
La struttura analitica si basa su tre punti temporali: inizio della prova, punto medio della fase di test, fine della fase di test.
L’assegnazione della dieta come variabile indipendente di tre livelli (alta, moderata, bassa percentuale di carboidrati). Gli esiti secondari (dispendio energetico a riposo, attività fisica e ormoni metabolici grelina e leptina) sono stati analizzati in modo simile al dispendio energetico totale.
DATI MANCANTI E QUALITA’ DI ADATTAMENTO
Due partecipanti randomizzati sono stati esclusi da tutte le analisi: uno ha sviluppato ipotiroidismo e uno ha fornito dati inaffidabili per l’acqua doppiamente marcata all’inizio della sperimentazione e poi si è ritirato prima della notifica della dieta alla quale sarebbe stato assegnato. Di 486 valori potenziali di spesa energetica totale da utilizzare nell’analisi delle misure primarie (162 partecipanti × tre punti temporali), 457 erano disponibili (94%). I valori mancanti erano attribuibili a 24 studi con acqua doppiamente marcata (nove durante il punto medio della fase di test e 15 alla fine della fase di test).
COINVOLGIMENTO DEL PAZIENTE E DEL PUBBLICO
I partecipanti allo studio hanno ricevuto una sintesi scritta dei risultati clinicamente rilevanti. Abbiamo in programma di invitare i partecipanti dello studio alla Framingham State University per una presentazione orale dei risultati dopo la pubblicazione dei dati relativi alla fase iniziale.
I PARTECIPANTI
Delle 1685 persone sottoposte a screening, abbiamo iscritto 234 partecipanti per la fase di rodaggio. Vedere FIG. 2
Di questi, 164 hanno raggiunto una perdita di peso del 12% ( con un range +/- 2%) e sono stati assegnati in modo casuale a una delle tre diete per la fase di test, comprendenti alti (n = 54), moderati (n = 53) o bassi (n = 57 ) livelli di carboidrati.
La TABELLA 2 presenta le caratteristiche del campione randomizzato nel punto temporale di perdita pre-peso.
Ciascun fattore di stratificazione nella randomizzazione è stato bilanciato tra i tre gruppi di dieta secondo il test esatto di Fisher (P≥0.28). Tra i 162 partecipanti i dati di outcome primario erano disponibili per 161 (99%) all’inizio dello studio, 150 (93%) a metà della fase di test e 146 (90%) alla fine della fase di test.
Durante la fase di rodaggio, la perdita di peso media per i partecipanti assegnati in modo casuale era di 9,6 kg (con un range di +/- 2,5 kg), corrispondente al 10,5% (con un range di +/- 1,7%) del peso corporeo di perdita peso.
IN MEDIA, IL PESO CORPOREO È CAMBIATO DI MENO DI 1 KG DURANTE LA FASE DI TEST, SENZA DIFFERENZE SIGNIFICATIVE TRA I GRUPPI DI DIETA.
Quaranta eventi avversi sono stati registrati per 36 partecipanti durante lo studio. Sono stati segnalati due eventi avversi gravi: ricovero ospedaliero di emergenza per la rimozione di un dispositivo intrauterino (non correlato alla partecipazione allo studio) e la colecistectomia laparoscopica (probabilmente correlata alla partecipazione allo studio).
IL NUMERO DI PARTECIPANTI (N=13) CHE HANNO AVUTO UN EVENTO AVVERSO DOPO LA RANDOMIZZAZIONE NON È STATO DIVERSO NEI TRE GRUPPI DI DIETA (P = 0,34).
SPESA ENERGETICA TOTALE
Nell’analisi intention-to-treat (n=162, P=0,002), il dispendio energetico totale differiva significativamente dalla dieta (FIGURA 3), TABELLA 3, con un andamento lineare di 52 kcal/giorno (intervallo di confidenza del 95% da 23 a 82)
Rispetto alla dieta ricca di carboidrati, la variazione del dispendio energetico totale era in media maggiore di 91kcal /giorno nella dieta a contenuto moderato di carboidrati e addirittura di 296kcal / giorno di media in più con la dieta a basso contenuto di carboidrati con variabili statistiche nello stesso gruppo che andavano da un minimo di 91 kcal ad un massimo di 326 cal
Questi risultati erano simili anche dopo il completo adeguamento per tutte le covarianze quali: sesso, etnia, razza ed età, valori di perdita pre-peso per BMI, massa magra percentuale e dispendio energetico totale:
Aumento di 76 kcal / d (da 42 a 194) con la dieta a moderato contenuto di carboidrati
Aumento di 185 kcal / d (da 69 a 302) con la dieta a basso contenuto di carboidrati;
L’effetto della percentuale di carboidrati sul dispendio energetico totale è stato più pronunciato tra i partecipanti che presentavano una elevata secrezione di insulina. Tra costoro con la dieta a basso contenuto di carboidrati il dispendio energetico era aumentato in media di 308 kcal/giorno (da 101 a 514). FIGURA 4
ALTRI RISULTATI
Il dispendio energetico a riposo, l’attività fisica totale e l’attività fisica di intensità da moderata a intensa erano marginalmente più alti nel gruppo assegnato alla dieta a basso contenuto di carboidrati (differenze di gruppo o tendenze lineari di significato borderline); mentre il tempo trascorso in maniera sedentaria e l’efficienza del lavoro dei muscoli scheletrici non differivano nelle tre diete (Tab 3). LA GRELINA E LA LEPTINA DIFFERIVANO SIGNIFICATIVAMENTE NELLE TRE DIETE.
La grelina ha mostrato un declino più marcato rispetto alla fase di test nei partecipanti assegnati ai carboidrati a basso contenuto di carboidrati e la leptina ha mostrato una minore inclinazione.
MISURE DI CONFORMITA’
Per monitorare l’aderenza al protocollo dietetico, abbiamo effettuato controlli di peso a spot, confrontando il peso effettivo con il peso target delle voci di menu e documentando che il 98% (743 di 760) era entro 5 g (un livello di deviazione che non comprometterebbe la differenziazione dei macronutrienti). Abbiamo trovato una forte differenziazione di 1,5-anidroglucitolo (un biomarcatore che valuta l’assunzione di carboidrati) tra i gruppi di dieta, che vanno dal più basso in quelli assegnati alla dieta a basso contenuto di carboidrati al più alto in quelli assegnati alla dieta ricca di carboidrati (P <0.001 ; FIGURA 5).
Inoltre, come previsto, i livelli di trigliceridi aumentavano con l’aumentare del contenuto di carboidrati (P <0,001), mentre i livelli di colesterolo diminuivano (P <0,001).
DISCUSSIONE
In questa sperimentazione di alimentazione controllata per 20 settimane, abbiamo riscontrato che il dispendio energetico totale era significativamente maggiore nei partecipanti assegnati a una dieta a basso contenuto di carboidrati rispetto a una dieta ricca di carboidrati senza variare il contenuto proteico nelle tre diete.
Holsen L, Cerit H, Lennerz B, et al. Hypothalamic and nucleus accumbens cerebral blood flow vary as a function of long-term carbohydrate-to-fat ratio diets [abstract]. Neuropsychopharmacology (American College of Neuropsychopharmacology 56th Annual Meeting, Palm Springs) 2017;42:S150-1.
Shimy K, Feldman HA, Klein GL, et al. A mechanistic examination of dietary composition on metabolic fuel availability [abstract].. Hormone Research in Paediatrics (10th International Joint Meeting of Pediatric Endocrinology; Washington DC) 2017;88(Suppl1):S337.
I risultati dell’attuale Framingham State Food Study (FS) 2 convalidano diverse previsioni chiave del modello di insulina- carboidrati.
Indipendentemente dai meccanismi specifici coinvolti, lo studio mostra che la qualità della dieta può influenzare il dispendio energetico indipendentemente dal peso corporeo, un fenomeno che potrebbe essere fondamentale per il trattamento dell’obesità, come recentemente rivisto.
Se questo effetto metabolico rimanesse costante – e non abbiamo osservato attenuazione tra la 10a e la 20a settimana – si tradurrebbe in una perdita di peso stimata di 10 kg dopo tre anni per un tipico uomo di 30 anni con un’altezza 178 cm, e un peso di partenza di 100 kg, che svolgesse un livello medio di attività, ipotizzando che non vi siano cambiamenti nell’assunzione di energia (www.niddk.nih.gov/bwp).
Con la riduzione del carico glicemico è stato dimostrato che diminuiva anche la fame e l’assunzione di cibo, pertanto i benefici sul lungo periodo potrebbero essere ancora maggiori.
La differenza nel dispendio energetico fatto registrare dai soggetti iperinsulinemici, quando assumevano la dieta dal contenuto basso in carboidrati era più del doppio della differenza per quelli con bassa secrezione di insulina, evidenziando un sottogruppo al quale potrebbe fare particolarmente bene la limitazione del carico glicemico totale. Questo risultato è coerente con i risultati di uno studio sugli animali, e sulle persone
Al contrario, il recente studio DIETFITS (Intervento sulla dieta che esamina i fattori che interagiscono con il trattamento) non ha riportato alcuna modifica secrezione di insulina tra i 609 adulti in sovrappeso assegnati a diete con basso contenuto di grassi rispetto a diete a basso contenuto di carboidrati per 12 mesi.
In questo studio, tuttavia, che si basava sull’educazione nutrizionale e sul counseling comportamentale, i partecipanti sono stati istruiti a «ridurre al minimo o eliminare i cereali raffinati e massimizzare l’assunzione di verdure e alimentarsi con cibi minimamente trasformati» Probabilmente per questo motivo, il carico glicemico segnalato della dieta a basso contenuto di grassi era molto basso.
Gli effetti dei fattori di rischio predisponenti potrebbero essere attenuati quando si seguono diete che sono generalmente sane e con bassi carichi glicemici. A sostegno di questa possibilità, un alto punteggio di rischio genetico per l’obesità ha predetto l’obesità tra le persone che consumano bevande zuccherine ad alto carico glicemico, ma non tra i non consumatori.